सैप्रोप्टेरिन के साथ सेरेब्रोस्पाइनल तरल पदार्थ (सीएसएफ) टेट्राहाइड्रोबायोप्टेरिन की कमी वाले एक रोगी में उपचार प्रतिरोधी अवसाद का सफलतापूर्वक इलाज करने के बाद, जांचकर्ताओं ने 33 रोगियों में इस और अन्य संभावित चयापचय असामान्यताओं की खोज की।उपचार प्रतिरोधी अवसाद.

अध्ययन में पाया गया कि अच्छी तरह से प्रलेखित उपचार प्रतिरोधी अवसाद वाले किशोरों और युवा वयस्कों के एक बहुत बड़े अनुपात में किसी प्रकार की सीएसएफ मेटाबोलाइट असामान्यता थी और अब तक की सबसे आम असामान्यता सामान्य सीरम फोलेट और ए थी।निम्न L-5-मिथाइलफोलेट स्तर, फोलेट के सक्रिय रूप में एक कार्यात्मक कमी का सुझाव देता है जो मोनोमाइन न्यूरोट्रांसमीटर के उत्पादन में शामिल है जो अवसाद से निकटता से जुड़ा हुआ प्रतीत होता है।
इसके बाद शोधकर्ताओं ने इन रोगियों का ओपन लेबल तरीके से इलाज किया और कुछ सबूत पाए कि इस स्पष्ट कमी को उलटने से अवसाद में सुधार हुआ।