गंभीर मिथाइलनेटेट्राहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस (एमटीएचएफआर) की कमी एक दुर्लभ ऑटोसोमल रिसेसिव स्थिति है, जिसके कारण न्यूरोलॉजिकल लक्षणों की एक विस्तृत श्रृंखला होती है, मुख्य रूप से एन्सेफैलोपैथी, हाइपोटोनिया, माइक्रोसेफली, दौरे, विकासात्मक देरी और एपनिया के एपिसोड। हाइड्रोसिफ़लस एक अतिरिक्त दुर्लभ लेकिन मान्यता प्राप्त जटिलता है। यह स्थिति आम तौर पर शैशवावस्था में प्रकट होती है और उच्च रुग्णता और मृत्यु दर से जुड़ी होती है। एमटीएचएफआर 5-मिथाइलटेट्राहाइड्रोफोलेट (5-एमटीएचएफ) के निर्माण के लिए आवश्यक एक एंजाइम है, जो रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार करने में सक्षम फोलेट का एक रूप है और जो मेथियोनीन सिंथेज़ द्वारा होमोसिस्टीन को मेथियोनीन में पुनः बनाने के लिए एक सब्सट्रेट के रूप में आवश्यक है। यद्यपि एमटीएचएफआर की कमी में विकृति विज्ञान पूरी तरह से समझा नहीं गया है, एस-एडेनोसिलमेथिओनिन, एक महत्वपूर्ण मिथाइल दाता, मस्तिष्क में माइलिन के गठन और रखरखाव के लिए आवश्यक है; मिथाइलेशन में दोष से स्थिति में देखे जाने वाले न्यूरोलॉजिकल सीक्वेल में योगदान होने की संभावना है। ऐसी अटकलें हैं कि निष्क्रिय फोलेट चयापचय ऑटिज्म के रोगजनन में भूमिका निभा सकता है। मैंगफोलेट और फोलिक एसिड, साथ ही ल्यूकोवोरिन, फोलेट की खुराक हैं जो आमतौर पर फोलेट की कमी को दूर करने के लिए उपयोग की जाती हैं। गंभीर एमटीएचएफआर विकार वाले लोगों पर कुछ विद्वानों के अध्ययन से पता चला है कि केवल 15-60 मिलीग्राम/दिन की खुराक पर कैल्शियम नमक के रूप में दिए गए मौखिक 5-एमटीएचएफ के साथ उपचार, लेकिन फोलिक एसिड या फोलिनिक एसिड नहीं, जिसके परिणामस्वरूप सीएसएफ 5-एमटीएचएफ में वृद्धि हुई है। सेरेब्रल फोलेट की कमी के उपचार में मैग्नाफोलेट के अनूठे लाभों का प्रदर्शन।